le site de La Société de Chimie Thérapeutique

Pédagogiques - Les biotechs - par JPLF le 02/03/2010 @ 11:55

Thu, 01 Jan 1970 01:00:00 +0100

Pour enfin comprendre les biotechs: leur histoire, leurs activités, leurs business models et leurs rapports avec les pharmas. Une présentation rédigée par André Tartar, président de la SCT en 2009-2010.

Présentation au format pdf

Photos - 2010 Journée Jeunes Chercheurs - par JPLF le 12/02/2010 @ 18:12

Sun, 12 Feb 2012 18:12:00 +0100

Quelques photos de la Journée Jeunes Chercheurs 2010

Concours logo SCT - par JPLF le 16/12/2009 @ 16:27

Thu, 16 Dec 2027 16:27:00 +0100

Concours " Nouveau logo SCT "

La Société de Chimie Thérapeutique (SCT) organise un concours pour trouver un nouveau logo. Le prix pour le gagnant consiste en un chèque de 500 �.
La date limite de soumission est fixée au 15 mai 2010.

Chaque logo doit intégrer le nom de l�association (SCT), et éventuellement aussi, mais pas obligatoirement, le nom complet « Société de Chimie Thérapeutique » sans que ce dernier point ne soit un critère déterminant dans le choix final.
Pour participer, il suffit de faire parvenir un ou plusieurs fichiers numériques, haute définition (minimum 300 dpi), au format JPEG ou GIF, de taille minimum 10x10 cm, avec votre proposition de logo en indiquant dans le corps du mail, les nom, prénom, adresse et téléphone de l'auteur.
Adressez votre logo à l�adresse mail : concours.logo@sct-asso.fr

Le gagnant sera choisi par le Conseil de la SCT lors de la Réunion du Conseil qui se tiendra le mardi 29 juin 2010 à Reims. Le Conseil choisira le logo gagnant sur la base de critères de qualité technique et artistique, de l'originalité, la créativité et de l'image de la SCT. La décision du Conseil de la SCT est sans appel.

Si vous gagnez le concours de logo, votre logo pourrait être très largement utilisé. Dans ce cas, vous acceptez de céder entièrement tous les droits d�auteur à la SCT.

En soumettant votre logo, vous confirmez que vous avez lu et compris le règlement du concours et le transfert de droits en cas de victoire comme décrit dans le règlement téléchargeable ci-dessous.

Annonce au format pdf

Règlement complet du concours

FAQ:

- Le logo peut-il être en couleurs?
Le logo peut être en couleurs. Le logo actuel est d'ailleurs bleu, mais nous acceptons toutes les propositions.

- Le concours est-il réservé uniquement aux français?
Le concours n'est pas réservé aux Français. La seule restriction concerne d'éventuels frais
supplémentaires pour le versement de l'argent au gagnant.

pagevide - par JPLF le 30/11/2009 @ 18:36

Sun, 30 Nov 2036 18:36:00 +0100

Title 1		Title 2
Text 1		Text 2

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Photos - 2009 Journée d'automne - par JPLF le 30/11/2009 @ 09:02

Sat, 30 Nov 2002 09:02:00 +0100

Instantanés de la journée d'automne 2009

Recherche interne - par JPLF le 23/11/2009 @ 11:46

Thu, 01 Jan 1970 01:00:00 +0100

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Pédagogiques - Télomères - par JPLF le 09/11/2009 @ 09:46

Thu, 01 Jan 1970 01:00:00 +0100

Marie-Paule Teulade-Fichou, Directrice de Recherche au CNRS et Directrice de l'Equipe "Chimie hétérocyclique, inhibiteurs d'interactions entre biomolécules (acides nucléiques, protéines, enzymes)" à l'Institut Curie (laboratoires d'Orsay), travaille sur les télomères depuis de nombreuses années. Elle nous explique comment fonctionnent les télomères, la télomérase et leurs applications thérapeutiques potentielles.

Elle donnera également une conférence sur ses travaux lors de la Journée d'Automne 2009 sous le titre
"Ciblage de structures non usuelles d'ADN : implications pour la découverte d'agents anticancéreux".

Le prix Nobel de Physiologie et de Médecine 2009 vient d�être décerné à Elizabeth Blackburn, Carol Greider et Jack Szostack pour leurs travaux concernant la structure et la fonction des télomères et leur maintenance par l�enzyme télomérase. Nous résumons succinctement l�état de l�art sur ce domaine en pleine expansion et ses éventuelles implications thérapeutiques.

Les chromosomes eucaryotes sont linéaires, ils possèdent deux extrémités appelées télomères. L�entité télomérique comprend l�ADN chromosomique associé à un ensemble de protéines de coiffage.[1] L�ADN télomérique est composé d�un domaine double brin qui se termine par une extrémité simple-brin 3� sortante due à la réplication semi-conservative de l�ADN. Les séquences télomériques sont composées de motifs répétés exceptionnellement riches en guanines, cette caractéristique est remarquablement conservée au cours de l�évolution des protozoaires (motif TTGGGG chez Tetrahymena) aux vertébrés (motif TTAGGG chez l�homme) [2]. Globalement, la longueur du domaine télomérique est variable selon les lignées cellulaires, leur statut (somatique, germinale, cancéreuse) et leur âge. La taille moyenne de la région double-brin est de plusieurs kilobases chez l�homme et celle de l�extrémité simple-brin de quelques centaines de bases.
Un complexe de six protéines appelé Shelterin coiffe l�ADN télomérique humain, les principaux composants sont TRF2 et TRF1 qui se lient au domaine double brin et POT1 qui se fixe au domaine simple brin, les trois autres partenaires (TIN2, TPP1 et RAP1)sont des protéines de connexion stabilisantes.[3] Cette structure nucléoprotéique a pour fonction de protéger l�ADN télomérique qui à l�état « nu » est reconnu comme une cassure double brin par les facteurs de réparation. Ainsi le déplacement des protéines du substrat ADN entraîne une instabilité chromosomique (fusion, recombinaison) et à terme la sénescence ou l�apoptose. Il est à noter que les télomères se replient en une superstructure dite T-loop observée en microscopie électronique (Figure1). A ce premier niveau de complexité structurale vient se rajouter un deuxième niveau de complexité fonctionnelle, les protéines directement fixées à l�ADN sont en relation avec d�autres facteurs protéiques non spécifiques des télomères (hélicases, enzymes de réparation et de recombinaison) et avec des facteurs de signalisation (kinases). Enfin le complexe Shelterin n�a pas uniquement un rôle statique de protection mais pourrait remodeler l�architecture du télomère en fonction des besoins de la cellule. Les télomères pourraient ainsi avoir une structure dynamique exposant ou cachant les zones d�intérêt évoquant la régulation génomique hétéro/euchromatine.

Figure1 : Structure du complexe shelterin et formation de la super structure T-loop.
(d'après T. De lange, Gene and Developments 2005, 19, 2100-2110)

La longueur du simple brin télomérique est régulée par la télomérase. En raison de la réplication semi-conservative, les télomères raccourcissent à chaque division cellulaire, subissant une érosion qui à terme induit la mort cellulaire. La télomérase allonge spécifiquement le simple brin télomérique riche en G par un mécanisme de type réverse transcription (Figure2) et participe à la maintenance de la longueur du télomère en assurant un équilibre homéostatique entre érosion et raccourcissement. Surexprimée dans 85% des cancers humains, la télomérase participe au processus de transformation malin en contribuant à l�acquisition du caractère prolifératif illimité[4]. Active dans les cellules cancéreuses et germinales mais très faiblement exprimée dans les cellules somatiques elle pourrait constituer un marqueur enzymatique du cancer à exploiter à des fins de diagnostic. La télomérase interagit avec les protéines de coiffage, en particulier avec POT1 qui régule l�accessibilité de son substrat ADN. La découverte de l�activité télomérase chez les protozoaires par Elisabeth Blackburn et Carol Greider en 1985[5] a suscité un ensemble considérable de travaux à l�origine de l�attribution du prix Nobel 2009. Dans les années précédentes J. Soztack a participé avec E. Blackburn à l�élucidation de la structure des télomères.
La télomérase humaine est une enzyme complexe qui pour l�essentiel est constituée d�une sous unité protéique catalytique (hTERT) et d�une sous unité ARN (hTR) complémentaire du simple brin riche en G de l�ADN télomérique et lui servant d�amorce. Il est à noter que le simple brin télomérique est le seul domaine de l�ADN qui soit polymérisé par reverse transcription. La sous unité ARN hTR possède une structure tridimensionnelle complexe et l�analyse comparative phylogénétique par le groupe de C. Greider[2] a montré un fort degré de conservation de séquence, cohérent avec celui de l�ADN télomérique.

Figure2 : Représentation schématique du complexe télomerase/télomère, les flèches indiquent les sites potentiels d�intervention pharmacologique

( de A. Burger, Highlights in experimental therapeutics, Cancer Letters
2007, 245, 11-21.).

Télomères/télomérase et cancer : L�inhibition de l�activité telomérase dans des cellules cancéreuses induit un arrêt de prolifération, cette découverte [6] a suscité un engouement général au regard des perspectives thérapeutiques sous-jacentes. Actuellement, des stratégies antitélomérases sont à l�étude pour limiter la prolifération des cellules tumorales mais la télomérase n�a pas livré tous ses secrets. En sus de son activité d�élongation du télomère, d�autres activités pro-tumorigéniques via une possible coopération avec les oncogènes et/ou une interférence avec la réponse aux dommages ont été identifiées.[7] Enfin la structure du télomère et son accès à la télomérase diffèrent vraisemblablement dans les cellules cancéreuses et les cellules normales. Il apparaît clairement que le couple télomère /télomérase doit être considéré dans son ensemble pour une compréhension accrue de son rôle dans la prolifération cellulaire et une validation définitive en thérapie anticancéreuse.
Il existe peu d�inhibiteurs directs de l�activité catalytique de la télomérase, les rares petites molécules développées dans la dernière décennie [8] n�ont pas été validées par la communauté scientifique à ce jour. L�approche la plus avancée repose sur le développement d�oligonucléotides s�hybridant à la matrice ARN hTR qui sont en évaluation clinique(GRN163L/ GERON corp). Manifestement, l�absence de test à haut débit, la difficulté d�obtention de la télomérase et des données structurales récentes et partielles [9] sont vraisemblablement responsables ce fait.
Indissociable de ces travaux, la formation de structure G-quadruplexe au télomère a été évoquée dès la fin des années 90 comme une stratégie d�inhibition indirecte de la télomérase in vitro. Un nombre considérable de ligands ont été développé afin d�induire le repliement de la conformation simple-brin du télomère en G-quadruplexe. Pour les meilleurs, ces ligands sont des modulateurs négatifs de la fonction télomérique entraînant une entrée en apoptose rapide des cellules cancéreuses avec des conséquences variables sur l�activité télomérase. Il est clair que l�absence de test d�inhibition de l�activité télomérase adapté a donné lieu à une surinterprétation de la relation ligand de quadruplexe/inhibiteur de télomérase.[10].

Les télomères et leur régulation constituent un domaine d�investigation fascinant et particulièrement fécond mais bien des points restent à élucider, entre autres les relations telomérase, vieillissement et cancer, l�existence du mécanisme ALT de maintenance des télomères indépendant de la télomérase, le rôle de l�activité transcriptionnelle des télomères récemment dévoilé.[11]

[1]-E.H. Blackburn Structure and function of telomeres, Nature 1991, 350, 569-573.
[2]-Carol Greider Telomere length and regulation Ann. Rev. Biochem. 1996, 65, 337-365.
[3]-T. De lange The protein complex that shapes and safeguards human telomeres Gene and Developments 2005, 19, 2100-2110.
[4]- D. Hanahan, R.A. Weinberg : The Hallmark of Cancer Cell 2000, 100, 57-70.
[5]- a)C.W. Greider, E.H. Blackburn, Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 1985; 43, 405-13.b)J.W. Szostak, E.H. Blackburn Clonig yeast telomeres on linear palsmid vectors Cell 1982, 29, 245-255.
[6]- W.C. Hahn et al. Inhibition of telomerase limits the growth of human cancer cells Nature Medecine1999, 5, 1164-1170.
[7]-a) S.R.Lai, A.P. Cunningham, V.Q. Huynh, L.G. Andrews Exp.Cell.Res. 2007, 313, 322-330. b) K.Masutomi, R. Possemato, JMY Wong et al. The telomerase reverse transcriptase regulates chromatin state and DNA damage responses Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005, 102,8222-8227.
[8]-a) J.-L. Mergny, J.-F. Riou, P. Mailliet, M.-P. Teulade-Fichou, E;Gilson Natural and pharmacological regulation of telomerase Nucleic Acid Res. 2002, 30,839-865.
[9]-a) S.Jacobs, E.R. Podell, T.R. Cech Crystal structure of the essential N-terminal domain of telomerase reverse transcriptase, Nature Struct.Mol. Biol. 2006, 218-225. b) S.B. Cohen, M.E. Graham, G.O. Lovrecz, N.Bache, P.J. Robinson, R.R. Reddel Science 2007, 315,1850-1853.c) A J Gillis, A P Schuller and E Skordalakes, Nature 2008, 455, 633-637.
[10]- a) A.De Cian, G. Cristofari, P. Reichenbach, E. De Lemos, D. Monchaud,M.-P. Teulade-Fichou, K. Shin-Ya, L. Lacroix, J. Lingner, J.-L. Mergny Reevaluation of telomerase inhibition by quadruplex ligands and their mechanisms of action Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2007,104,17347-17352.b)

[11]-a) E.Blackburn, C.W. Greider, J.W. Szostak Telomeres and telomerase: the path from maize Tetrahymena and yeast to huamn cancer and aging Nat. Med. 2006, 12, 1133-1138 b) S. Schoeftner1, M. A. Blasco Developementally regulated transcription of mammalian telomeres by DNA-dependent RNA polymerase II Nature Cell Biol.2008, 10, 228-236. c) C. M. Azzalin, P.Reichenbach, L. Khoriauli, E. Giulotto,J. Lingner Telomeric Repeat�Containing RNA and RNA Surveillance Factors at Mammalian Chromosome Ends Science 2007, 318, 798-801.

Pour un aperçu résumé du domaine, diverses synthèses ont été publiées dans Médecines/Sciences : Ouellete et al. 2000, Mergny et al. 2001, Rufer/Nabholz 2003, Brunori/Gilson 2005, Londono-Vallejo 2008, GilgenKranz 2008.

EFMC - par JPLF le 06/11/2009 @ 09:41

Thu, 01 Jan 1970 01:00:00 +0100

INFORMATIONS RECUES DE L'EFMC

FFC - par JPLF le 06/11/2009 @ 09:31

Thu, 06 Nov 2031 09:31:00 +0100

INFORMATIONS RECUES DE LA FFC

Pédagogiques - La sérendipité - par JPLF le 06/10/2009 @ 16:24

Sun, 06 Oct 2024 16:24:00 +0200

La sérendipité ( serendipity) et la découverte de nouveaux médicaments.

Contrairement à ce que voudraient nous faire entendre nos dirigeants, les chemins qui mènent à la découverte de médicaments ne sont pas tous gravés dans le marbre de la science ou de l�orthodoxie des procédures. Et pourtant loin de libérer le chercheur pour qu�il puisse pleinement s�adonner à ce pourquoi il aspire, la recherche, les contraintes administratives ne cessent d�augmenter. Désormais il faudra bientôt atteindre la retraite, honorariat ou méritat, pour jouir pleinement de ce bonheur.

Comme l�a souligné en d�autres lieux, un collègue et ami de l�Académie de pharmacie, le professeur René Céolin, la philosophe américaine, Avita Ronell, professeur à l�université de New York dénonce dans son dernier livre, la « folie de l�évaluation permanente ». Pour elle la variante de l�évaluation n�est qu�une forme de la stupidité. Ainsi dit-elle : « Elle implique que tout est connaissable, calculable, programmable, même envisageable. Cette manie limite le monde et l�horizon de la créativité dans les recherches scientifiques ».

Et pourtant par le passé, pas toujours si lointain, que d�exemples de découverte de médicaments qui ont tous un point commun : le hasard qui est intervenu sous différentes formes et fut exploité à un moment donné. Hasard désigné sous le vocable de « serendipity » par les anglo-saxons et sérendipité par notre regretté collègue Jean Jacques dans son livre l�Imprévu ou la science des objets trouvés paru aux éditions Odile Jacob en 1990..

Il en est ainsi d�histoires très connues comme celles de la découverte de la pénicilline par Fleming ou de l�insuline par Banting et Best mais également de celles moins connues qui ont conduit à la mise sur le marché de médicaments comme le modafinil pour lutter contre le sommeil avec ses implications dans la guerre du Golfe, la metformine en diabétologie, le Viagra pour le dysfonctionnement érectile ou encore la cyclosporine qui a représenté, dès son introduction en thérapeutique, une véritable révolution pour les greffes d�organes.

Au delà de la simple histoire de la découverte de médicament liée au hasard, il est certain que la « serendipity » a contribué au renouveau de la psychiatrie dans les années 1950 (fin des asiles de fous) avec la découverte du Largactil, du valium jusqu�aux benzodiazépines actuellement largement utilisées.

Fabuleux hasard encore présent sous différentes formes dans le domaine de la cancérologie avec les découvertes des moutardes à l�azote, du cis-platine, de la Navelbine, du Taxotère et plus récemment du Glivec lequel représente l�avènement des thérapies dites ciblées. Hasard toujours présent dans ce qui a constitué l�un des éléments de la libération de la femme, la découverte de la pilule.

Dernier hasard en date, celui lié à la découverte des effets de la metformine en cancérologie paru dans Cancer Research (disponible ici), voici peu.

Au-delà de la simple histoire de la découverte de nouveaux médicaments, on notera la persévérance de certains chercheurs comme Henri Laborit dont le nom est lié à celui du Largactil®, Frank Berger à celui de l�Equanil®, Roland Kuhn à celui de l�imipramine ou Tofranil® et Ernest Fourneau et Auguste-Louis Loubatières à celui des sulfamides antibactériens et hypoglycémiants. Plus près de nous on ne saurait parler d�héparine sans évoquer le nom de Jean Choay et parler de Navelbine® et de Taxotère® sans évoquer celui de Pierre Potier. Autre illustration également que celle évoquant la ténacité de chercheurs qui sont allé jusqu�à mettre en péril leur propre existence pour faire triompher leur recherche comme Roger Althounyan dont l�existence est lié à la découverte d�un antihistaminique et de John Cade à l�origine de la découverte du lithium pour soigner les dépressions sévères.

Ces exemples ne diminuent en rien la valeur des chercheurs à l�origine de ces découvertes car comme le disait Pasteur, le hasard ne favorise que des esprits préparés.

Pour de plus amples détails on pourra consulter le livre récemment paru et intitulé « Fabuleux hasards : histoire de la découverte de médicaments » par Claude Bohuon et Claude Monneret, édition EDPSciences, Paris.

le site de La Société de Chimie Thérapeutique

Pédagogiques - Les biotechs - par JPLF le 02/03/2010 @ 11:55

Photos - 2010 Journée Jeunes Chercheurs - par JPLF le 12/02/2010 @ 18:12

Concours logo SCT - par JPLF le 16/12/2009 @ 16:27

Concours " Nouveau logo SCT "

pagevide - par JPLF le 30/11/2009 @ 18:36

Title 1

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Photos - 2009 Journée d'automne - par JPLF le 30/11/2009 @ 09:02

Recherche interne - par JPLF le 23/11/2009 @ 11:46

Pédagogiques - Télomères - par JPLF le 09/11/2009 @ 09:46

EFMC - par JPLF le 06/11/2009 @ 09:41

INFORMATIONS RECUES DE L'EFMC

FFC - par JPLF le 06/11/2009 @ 09:31

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Pédagogiques - La sérendipité - par JPLF le 06/10/2009 @ 16:24

La sérendipité ( serendipity) et la découverte de nouveaux médicaments.